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近日，华盛顿大学研究团队开发了一种名为RosettaVS的高度准确的基于结构的虚拟筛选方法，并成功将其整合到一个新的开源AI加速虚拟筛选平台中，用于药物发现。相关研究已发表在《Nature Communications》子刊上。
药物发现中，基于结构的虚拟筛选扮演着重要角色。科学家们对数十亿种化合物库的筛选越来越感兴趣，但只有少数筛选能够成功。此外，基于物理的对接方法对整个超大型库进行虚拟筛选耗时且成本高昂。为此，华盛顿大学研究团队开发了RosettaVS，用于预测对接姿势和结合亲和力。
RosettaVS在广泛的基准测试中优于其他最先进的方法。研究人员将其整合到一个新的开源AI加速虚拟筛选平台中，用于药物发现。利用这个平台，针对泛素连接酶靶标KLHDC2和人类电压门控钠通道NaV1.7，筛选了数十亿种化合物库。对于这两个靶标，研究都发现了命中化合物，所有化合物的结合亲和力均为个位数微摩尔。两种情况下的筛选都在不到七天内完成。
相关研究以“An artificial intelligence accelerated virtual screening platform for drug discovery”为题，于9月5日发布在《Nature Communications》上。论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-52061-7
基于结构的虚拟筛选是早期药物发现的关键工具。近年来，已有许多技术用于超大型库虚拟筛选，包括开发可扩展的虚拟筛选平台、深度学习引导的化学空间探索、基于分层结构的虚拟筛选和GPU加速的配体对接等。然而，使用上述技术进行虚拟筛选研究的成功，取决于用于预测蛋白质-配体复合物结构的配体对接程序的准确性，以及区分和优先考虑真正的结合物和非结合物。
该团队此前开发的Rosetta GALigandDock是一种配体对接方法，它使用基于物理的力场RosettaGenFF，在配体对接精度方面表现出色。为了解决大规模虚拟筛选的成本问题，研究人员整合了多项增强功能并纠正了几个关键问题，来促进对数十亿种小分子的建模。
研究人员开发了一种改进的对接协议RosettaVS，它实现了两种高速配体对接模式：虚拟筛选快速版(VSX)和虚拟筛选高精度版(VSH)。两种模式之间的主要区别在于VSH中包含了完整的受体灵活性。为了能够针对超大化合物库进行筛选，研究人员开发了一个开源虚拟筛选(OpenVS)平台，该平台使用主动学习技术在对接计算过程中同时训练目标特定的神经网络，以高效地分类和选择最有希望的化合物进行昂贵的对接计算。
RosettaVS在虚拟筛选基准上表现出色，显著提高了虚拟筛选研究的准确性和效率。未来，基于结构的虚拟筛选与深度学习技术的进一步发展将有助于发现更多有希望的化合物，为药物研发提供有力支持。
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