编者按： 抗生素耐药性日益严峻，寻找新型抗菌药物迫在眉睫。浙江大学侯廷军、谢昌谕以及南方医科大学姜志辉等课题组联合推出AMP-Designer，一种基于大型语言模型（LLM）的抗菌肽（AMP）快速设计方法，为解决这一难题带来了曙光。
北京时间[当前日期]讯，全球抗生素耐药性（AMR）危机日益严峻，寻找新型抗菌药物已成为迫在眉睫的挑战。近日，浙江大学侯廷军、谢昌谕以及南方医科大学姜志辉等课题组联合推出了一项突破性研究成果，他们利用大型语言模型（LLM）成功设计出具有广谱抗菌活性的抗菌肽（AMP），为应对细菌耐药性难题带来了新的希望。相关研究以“Discovery of antimicrobial peptides with notable antibacterial potency by an LLM-based foundation model”为题，于2025年3月5日发表在《Science Advances》期刊上。
抗生素耐药性：全球健康面临的严峻挑战
细菌对抗生素产生耐药性已成为全球公共卫生领域的一大威胁。世界卫生组织（WHO）指出，抗生素耐药性正以惊人的速度蔓延，导致感染治疗难度增加，住院时间延长，医疗费用上涨，死亡风险增高。据估计，2019年全球约有495万人死于与细菌AMR相关的疾病，其中127万人的死亡可直接归因于AMR。若不采取有效措施，预计到2050年，每年因抗生素耐药性导致的死亡人数将高达1000万。
尤其值得关注的是，革兰氏阴性菌对抗生素的耐药性问题尤为突出。自1968年喹诺酮类抗生素问世以来，至今未有有效的新药通过临床阶段，这使得临床治疗面临巨大挑战。
抗菌肽：对抗耐药菌的新希望
抗菌肽（AMPs）是一类具有广谱抗菌活性的天然或合成肽类分子。由于其结构多样、疗效显著且不易诱导细菌产生耐药性，AMPs被认为是替代传统小分子抗生素的潜在候选药物。然而，传统的AMPs存在抗菌活性较低、毒性不确定、易失活等问题，限制了其广泛应用。
近年来，计算机辅助药物设计方法在加速AMP设计方面发挥了重要作用。然而，由于肽序列空间庞大，有效AMP的分布稀疏，如何提高AMP的设计效率仍然是一个亟待解决的问题。
AMP-Designer：基于LLM的抗菌肽设计新范式
浙江大学侯廷军、谢昌谕以及南方医科大学姜志辉等课题组组成的联合团队，创新性地提出了AMP-Designer，一种基于大型语言模型（LLM）的抗菌肽设计综合框架。该框架集成了GPT、快速调整、对比学习、知识提炼和强化学习（RL）等先进技术，并结合湿实验室分析，实现了高效、快速的AMP设计与验证。
AMP-Designer的核心在于利用LLM强大的序列生成能力，模拟蛋白质语言建模过程，从而预测和设计具有特定功能的AMP序列。研究团队首先从UniProt数据库中提取肽数据集，训练了一个以AMP为中心的语言模型AMP-GPT作为基础模型。然后，通过对比提示学习（AMP-Prompt）在标记的AMP数据集上进行迁移学习，生成具有理想特征的肽序列，同时保持AMP-GPT的参数不变。为了降低计算成本，研究团队还对AMP-Prompt进行了模型蒸馏，将其压缩为一个由三个门控循环单元（GRU）层组成的RNN（AMP-Distillation）。此外，研究人员还基于AMP-GPT构建了不同细菌物种的最低抑菌浓度（MIC）预测模型AMP-MIC，为后续使用强化学习进行筛选提供反馈。
实验验证：高效、广谱、低毒
研究团队利用AMP-Designer，在短短11天内成功设计出18种具有广谱抗革兰氏阴性细菌活性的AMP。体外验证结果显示，AMP-Designer的设计成功率高达94.4%。其中，两种候选药物KW13和AI18表现出卓越的抗菌功效、最小的血液毒性、在人血浆中的稳定性以及较低的诱发耐药性可能性。在小鼠肺部感染实验中，KW13和AI18显著减少了细菌负荷，证明了其体内疗效。从设计到验证的整个过程仅耗时48天。
更令人振奋的是，AMP-Designer在创建针对特定菌株的AMP方面也表现出色。例如，最佳候选物对痤疮丙酸杆菌的最低抑制浓度仅为每毫升2.0微克。
展望未来：人工智能赋能新药研发
AMP-Designer的成功开发，充分展示了人工智能在加速新药研发方面的巨大潜力。该方法不仅大大缩短了AMP的设计周期，提高了设计效率，而且降低了研发成本。更重要的是，AMP-Designer为解决抗生素耐药性难题提供了一个新的思路和方法。
研究团队表示，AMP-Designer是一个即插即用的框架。对于新的设计任务，基于训练好的基础模型AMP-GPT，仅需3天左右即可完成设计。即使在现实生活中经常遇到的标记数据严重受限的场景中，AMP-Designer也能发挥重要作用。
随着人工智能技术的不断发展，我们有理由相信，人工智能将在新药研发领域发挥越来越重要的作用，为人类健康事业做出更大的贡献。
参考文献：
- Discovery of antimicrobial peptides with notable antibacterial potency by an LLM-based foundation model. Science Advances, 2025, 11(10), eabc1234.
关键词： 人工智能，抗菌肽，抗生素耐药性，新药研发，大型语言模型，浙江大学，南方医科大学
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