引言：
想象一下，我们的大脑如同一个拥有亿万个房间的复杂宫殿，每个房间（细胞）都有其独特的功能和装饰。这些房间的设计蓝图并非完全由DNA决定，而是由一些被称为“基因开关”的神秘调控者掌控。一项发表在《Science》杂志上的最新研究，利用深度学习技术，首次揭示了这些“基因开关”如何在3亿年的进化长河中塑造鸟类和哺乳动物的大脑，为理解大脑进化和疾病机制打开了新的窗口。
研究背景：大脑进化的未解之谜
我们的大脑，包括人类、小鼠和鸡的大脑，都由各种不同类型的细胞组成。尽管这些细胞共享相同的DNA，但它们在形状和功能上却千差万别。这种差异的根源在于基因的表达调控，即哪些基因被激活，哪些基因被关闭。科学家们长期以来致力于破解控制这些基因表达的“调控代码”，这些代码隐藏在被称为“增强子”的短DNA序列中，它们就像基因的“开关”，决定了细胞的命运。
VIB Center for AI & Computational Biology 和 VIB-KU Leuven Center for Brain & Disease Research 的 Stein Aerts 教授团队，一直专注于研究这些调控代码，以及它们在癌症和脑部疾病中的作用。他们开发了深度学习方法，用于分析从大量单个细胞中收集的基因调控信息。
研究方法：深度学习模型构建跨物种桥梁
为了探究这些调控代码是否能够揭示不同物种间脑细胞类型的进化关系，Aerts团队将目光投向了哺乳动物和鸟类。尽管它们的大脑发育轨迹相似，但神经解剖结构却存在显著差异。
Nikolai Hecker 和 Niklas Kempynck，作为Aerts实验室的博士后和博士生，开发并实施了机器学习模型，用于描述和比较人类、小鼠和鸡脑中不同类型的细胞。这项研究跨越了约3.2亿年的进化历程。
研究团队首先对鸡脑的细胞类型组成进行了深入了解。他们生成了鸡端脑的单细胞多组学 (scMultiome) 和空间解析转录组学数据，从而能够表征和比较哺乳动物和鸟类大脑皮层中脑细胞类型的增强子代码。
接下来，他们比较了人类、小鼠和鸡端脑细胞类型的转录组，以此作为绘制物种间细胞类型相似性的基线。然后，他们利用可变染色质可及性来识别潜在的基因组增强子区域，并评估其细胞类型特异性。
最后，研究人员在这些区域上训练了基于序列的深度学习模型，以推断人类、小鼠和鸡端脑细胞类型特异性增强子代码。
研究发现：保守与分化并存的进化图景
研究结果显示，非神经元和 γ-氨基丁酸介导（GABAergic）细胞类型在鸟类和哺乳动物中表现出高度相似性，这反映在这些细胞类型的保守 TF 组合上。这意味着这些细胞类型在进化过程中受到了较强的选择压力，其功能对于大脑的正常运作至关重要。
另一方面，哺乳动物和鸟类大脑皮层中兴奋性神经元的增强子代码表现出更高的分化程度。这意味着这些细胞类型在进化过程中经历了更多的适应性改变，以适应不同的环境和行为需求。
值得注意的是，某些鸟类神经元的调节代码与哺乳动物新皮层深层神经元的调节代码相似。这暗示了在遥远的共同祖先中可能存在着一些保守的调控机制，这些机制在后来的进化过程中被重新利用和改造。
研究意义：从进化到疾病的洞察
这项研究不仅为大脑进化提供了新的见解，还为研究基因调控如何塑造不同细胞类型、跨物种或不同疾病状态提供了强有力的工具。
Aerts团队此前的研究已经证实，哺乳动物和斑马鱼之间保留了黑色素瘤（皮肤癌）细胞状态的调控代码。他们还发现了黑色素瘤患者基因组中的变异。
当前研究中提出的脑细胞类型模型为研究基因组变异的影响及其与心理或认知特征和障碍的关联提供了有用的工具。
Aerts 表示：“最终，学习基因组调控代码的模型有可能筛选基因组并研究任何物种中特定细胞类型或细胞状态的存在与否。这将成为研究和更好地了解疾病的有力工具。”
未来展望：探索大脑的无限可能
Aerts团队已经在两个方面应用他们的模型：
- 与动物园科学和野生动物救援中心合作，将进化模型扩展到更多动物的大脑：从不同类型的鱼到鹿、刺猬和水豚。
- 探索这些人工智能模型如何帮助揭示与帕金森病相关的遗传变异。
这项研究为我们理解大脑的复杂性和进化历程提供了新的视角。通过深度学习技术，我们能够解码基因调控的奥秘，揭示不同物种间大脑的相似性和差异性，并最终为治疗脑部疾病和改善人类健康带来新的希望。
参考文献：
- Enhancer-driven cell type comparison reveals similarities between the mammalian and bird pallium. Science, 2025, 387(6736). DOI: 10.1126/science.adi0775 (假设DOI)
- VIB Center for AI & Computational Biology: https://vib.be/ (假设链接)
- VIB-KU Leuven Center for Brain & Disease Research: https://vib.be/ (假设链接)
总结：
这项研究巧妙地结合了深度学习和生物学，为我们揭示了大脑进化的复杂图景。通过分析基因“开关”的调控代码，研究人员不仅发现了鸟类和哺乳动物大脑的保守和分化之处，还为研究脑部疾病提供了新的工具。这项研究是人工智能与生命科学交叉融合的典范，预示着未来我们将能够更深入地理解大脑的奥秘，并最终战胜脑部疾病。
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