北京 – 清华大学的研究团队近日宣布，他们成功开发出一款名为DeepTFBU的创新工具包，该工具包基于他们提出的转录因子结合单元（TFBU）概念，旨在实现对基因表达的精准调控。这项研究成果于2025年2月8日发表在《Nature Communications》杂志上，为基因工程和基因治疗领域带来了新的可能性。
增强子作为基因表达的关键调节器，通过与转录因子（TF）相互作用，在生物体的各种生命活动中扮演着重要角色。长期以来，转录因子结合位点（TFBS）被认为是TF结合和增强子活性的核心决定因素。然而，TFBS周围的背景序列，即上下文序列，其重要作用一直缺乏深入的定量研究。
清华大学的研究团队创新性地提出了TFBU的概念，旨在通过深度学习模型量化TFBS周围上下文序列的影响，从而对增强子进行模块化建模。DeepTFBU工具包正是基于这一概念而生，它能够帮助研究人员设计具有特定功能的合成增强子，并将特定TF的设计范围从核心TFBS扩展到整个增强子序列。
DeepTFBU的核心优势：
- 精准调控： 通过设计TFBS上下文序列，DeepTFBU能够显著调节增强子活性，并产生细胞类型特异性反应。实验证明，DeepTFBU设计的序列在不引入其他明显TFBS的情况下，可实现平均20倍以上的增强子活性增加，甚至高达60倍的细胞类型特异性增强子活性。
- 高效设计： DeepTFBU在从头设计包含多个TFBS的增强子方面表现出色。通过设计上下文序列，可以将包含串联重复TFBS的典型合成增强子的活性提高30倍以上。
- 灵活优化： DeepTFBU能够灵活地解耦和优化广义增强子。研究人员利用该工具包，仅用少量突变就将巨细胞病毒（CMV）增强子的活性提高了60%。
TFBU概念的突破性意义：
TFBU概念的提出，打破了传统上对增强子研究的局限，将核心TFBS及其周围上下文序列的作用整合起来，使得定量评估长DNA序列结合目标TF和驱动特定细胞类型中的转录（增强子活性）的潜力成为可能。
研究人员利用深度学习模型，从染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）数据中识别出影响TF结合的TFBS环境中的关键模式。这些模型有助于合理设计具有所需功能的合成增强子，将特定TF的设计范围从核心TFBS扩展到整个增强子序列。
DeepTFBU的应用前景：
DeepTFBU工具包的推出，为基因工程和基因治疗领域带来了广阔的应用前景。研究人员可以利用DeepTFBU：
- 设计定制化增强子： 根据特定需求，设计具有特定功能的合成增强子，从而实现对基因表达的精准调控。
- 优化现有增强子： 通过解耦和优化广义增强子，提高现有增强子的活性，从而增强基因治疗的效果。
- 深入理解基因调控机制： 通过对TFBU的研究，深入理解基因调控的基本原理，为未来的基因工程和基因治疗研究奠定基础。
清华大学研究团队的这项研究成果，不仅为基因工程和基因治疗领域带来了新的工具和方法，也为我们深入理解基因调控机制提供了新的视角。DeepTFBU工具包的推出，标志着增强子设计进入了一个新的时代，有望为人类健康带来更大的福祉。
参考文献：
- Modeling and designing enhancers by introducing and harnessing transcription factor binding units. Nature Communications, 2025, Feb 8.
致谢：
感谢清华大学研究团队为本文提供的资料和信息。
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