波士顿 – 麻省理工学院（MIT）和怀特黑德生物医学研究所（Whitehead Institute for Biomedical Research）的研究人员近日在《科学》（Science）杂志上发表了一项突破性研究，他们开发了一种名为ProtGPS的全新蛋白质语言模型，能够以前所未有的精度预测蛋白质在活细胞内的功能位置。这项研究不仅揭示了蛋白质序列中隐藏的定位密码，还为理解疾病机制和开发新型疗法开辟了新的途径。
蛋白质是细胞生命活动的核心驱动力，它们执行着成千上万种不同的功能。长期以来，科学家们主要关注蛋白质的结构与其功能之间的关系。然而，越来越多的证据表明，蛋白质在细胞内的精确定位同样至关重要。细胞内部并非一片混沌，而是充满了各种有助于组织细胞成分的“隔间”，包括我们熟知的细胞器，以及各种动态的、无膜的亚细胞区室。这些区室将具有共同功能的分子聚集在一起，协同完成特定的生物学过程。
为了实现细胞功能的精准调控，细胞进化出了一套复杂的机制，将大约100亿个蛋白质分子分配到不同的亚细胞区室中。这些区室需要组装具有共同功能的各种蛋白质。MIT和怀特黑德生物医学研究所的研究团队发现，具有共同功能的蛋白质共享特定的氨基酸序列代码，这些代码就像“GPS”信号一样，引导它们到达正确的区室目的地。
基于这一发现，研究团队开发了ProtGPS，这是一种基于人工智能的蛋白质语言模型。该模型经过训练，可以高效地预测人类蛋白质的区室定位，即使是那些在训练集中被排除的蛋白质也能准确预测。更令人兴奋的是，ProtGPS能够指导新型蛋白质序列的生成，这些序列可以被选择性地组装到特定的细胞核仁中。此外，研究人员还利用ProtGPS发现了改变蛋白质亚细胞定位的病理突变。
这项研究的主要作者之一，怀特黑德研究所成员、麻省理工学院教授Richard A. Young表示：“我们希望这是迈向强大平台的第一步，使人们能够研究蛋白质，并帮助我们了解人类如何发展成为复杂的生物体，突变如何破坏这些自然过程，以及如何产生治疗假设和设计药物来治疗细胞功能障碍。”
ProtGPS的强大之处在于它能够预测蛋白质将定位到12种已知类型的区室中的哪一种，以及与疾病相关的突变是否会改变这种定位。研究人员通过向ProtGPS输入超过20万种具有疾病相关突变的蛋白质，并要求它预测这些突变蛋白质的位置，从而验证了这一能力。结果显示，许多情况下，与疾病相关的突变确实会改变蛋白质的定位。
为了进一步验证ProtGPS的预测，研究人员在细胞中测试了20个例子，使用荧光标记来比较正常蛋白质和突变蛋白质在细胞中的位置。实验结果与ProtGPS的预测高度一致，证实了错误定位可能是疾病的一种未被充分重视的机制。
麻省理工学院Regina Barzilay教授表示：“能够从计算设计一路走到实验室尝试这些东西，我真的很兴奋。人工智能领域有很多令人兴奋的论文，但其中 99.9% 从未在实际系统中进行测试。感谢我们与 Young 实验室的合作，我们能够测试并真正了解我们的算法表现如何。”
这项研究的意义远不止于此。ProtGPS不仅可以帮助科学家们更好地理解蛋白质的功能和疾病的发生机制，还可以用于设计新型蛋白质，这些蛋白质可以被精确地定位到细胞内的特定区域，从而实现更精准的药物递送和基因治疗。
研究人员希望ProtGPS能够像AlphaFold等预测结构模型一样，被广泛应用于各种研究项目，从而推进我们对蛋白质功能、功能障碍和疾病的认识。
参与者之一 Ilan Mitnikov 说：「细胞是一个复杂的系统，包含许多组件和复杂的相互作用网络。利用这种方法，我们可以扰乱系统，观察结果，从而推动细胞机制的发现，甚至开发基于此的治疗方法，这真是太有趣了。」
参考文献:
- 论文原文: Protein codes promote selective subcellular compartmentalization. Science, 2025, 387(6736), 538-545.
关键词: 蛋白质, 细胞定位, 蛋白质语言模型, 人工智能, 疾病机制, 药物开发, MIT, 怀特黑德生物医学研究所, ProtGPS.
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