湖大、西电AI药物设计方法登Nature子刊：DeepBlock精准控制药物属性，开启从头药物设计新篇章
引言： 寻找能够精准靶向疾病蛋白的小分子药物，是药物研发领域长期以来的巨大挑战。传统的药物研发方法耗时长、成本高，且成功率低。而人工智能的崛起为这一难题带来了新的曙光。近日，湖南大学和西安电子科技大学的研究团队在《Nature Computational Science》期刊发表论文，介绍了一种名为DeepBlock的深度学习方法，该方法能够根据目标蛋白质序列，从头设计具有精确属性控制的药物分子，为从头药物设计领域带来了突破性进展。
主体：
药物研发中，寻找与特定蛋白质结合的小分子配体至关重要。传统的虚拟筛选方法虽然有效，但受限于巨大的化学空间和现有化合物库的规模。相比之下，从头药物设计，即直接生成分子结构，能够探索更广阔的化学空间，为发现新型药物提供了巨大潜力。然而，现有的深度生成模型通常缺乏针对特定蛋白质靶标的生成能力，且难以精确控制生成分子的性质，例如毒性、代谢等关键属性。
DeepBlock的出现，正是为了解决这些难题。该方法受到DNA编码化合物库技术的启发，巧妙地将分子生成过程分解为两个连续步骤：构建块生成和分子组装。
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构建块生成 (BGNet): DeepBlock的核心是基于一个名为BGNet的条件深度生成模型。BGNet预训练于一个包含10,701个常用分子片段的大规模数据集，能够根据目标蛋白质序列生成一系列合适的“构建块”（reactive building blocks）。这些构建块是能够相互发生化学反应的分子片段。预训练的优势在于，它能够扩展化学空间，并有效避免因蛋白质-配体对数据集规模有限而导致的过拟合问题。更重要的是，BGNet集成了一个“靶标贡献感知模块”，能够增强模型识别配体与蛋白质残基之间相互作用的能力，弥补了仅依靠蛋白质序列信息缺乏3D结构信息的不足。
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分子组装及属性控制: BGNet生成的构建块随后被组装成完整的分子。为了精确控制生成分子的属性，例如结合亲和力、毒性等，研究团队将BGNet与模拟退火(SA)算法或贝叶斯优化(BO)算法结合使用。实验结果表明，DeepBlock能够在保持与目标蛋白质结合亲和力的同时，有效控制生成分子的毒性。
DeepBlock的优势：
- 精确属性控制: DeepBlock能够有效控制生成分子的关键属性，例如结合亲和力、毒性等。
- 靶标特异性: 该方法能够根据目标蛋白质序列进行定制，生成针对特定靶标的配体分子。
- 扩展化学空间: 通过利用预训练的分子块自动编码器和从头生成构建块的策略，DeepBlock能够探索更广阔的化学空间，发现更多新颖的药物分子。
局限性与未来展望：
DeepBlock目前仍存在一些局限性。例如，它目前只能从现有的构建块字典中生成分子，限制了生成分子的多样性。未来的研究方向将集中于探索从头生成构建块的方法，进一步提升模型的创造性和新颖性。此外，DeepBlock目前生成的是二维(2D)分子结构，未来的研究将结合三维(3D)分子生成方法，以获得更完整的分子信息。
结论：
湖南大学和西安电子科技大学的研究团队开发的DeepBlock方法，为从头药物设计领域带来了显著的进步。它通过巧妙地结合深度学习和优化算法，实现了对药物分子属性的精确控制，为加速药物研发进程提供了强有力的工具。虽然该方法仍存在一些局限性，但其未来的发展潜力巨大，有望在未来药物研发中发挥越来越重要的作用。 DeepBlock的成功，也标志着人工智能在药物研发领域应用的又一个里程碑，预示着人工智能驱动的精准医疗时代正加速到来。
参考文献：
- A deep learning approach for rational ligand generation with toxicity control via reactive building blocks (Nature Computational Science)
(注：本文参考了提供的资料，并进行了整理和润色，力求保证内容的准确性和原创性。 文中部分数据和细节可能因篇幅限制有所简化。)
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