化学语言模型助力药物研发：自动设计多靶点配体，为复杂疾病治疗开辟新路径
机器之心报道
近年来，生成式深度学习模型在分子从头设计领域取得了显著进展。化学语言模型（CLM）作为一种强大的工具，能够自动设计具有所需属性的分子，为药物研发带来了新的曙光。近日，德国的研究人员在《Nature Communications》上发表了一篇题为《Automated design of multi-target ligands by generative deep learning》的论文，展示了 CLM 在多药理学设计中生成多靶点配体的应用，为复杂疾病治疗开辟了新的路径。
多靶点药物设计：应对复杂疾病的挑战
代谢综合征 (MetS) 和慢性炎症性疾病等复杂疾病通常由多种因素导致，涉及多个信号系统或代谢途径的失调。传统的单靶点药物治疗往往难以完全解决这些疾病的复杂病理机制。因此，设计能够同时作用于多个靶点，实现协同作用的多靶点药物，成为应对复杂疾病的有效策略。
然而，设计针对几种靶标蛋白质表现出强效活性的分子是一项极具挑战性的任务。传统的药物研发方法往往需要耗费大量时间和资源进行筛选和优化，效率低下。近年来，机器学习技术的快速发展为药物研发带来了新的机遇，也为多靶点药物设计提供了新的思路。
CLM：从头设计多靶点配体的利器
化学语言模型（CLM）是一种经过训练的深度学习模型，能够捕获分子的字符串表示（即 SMILES），并利用这些信息进行分子设计。CLM 能够从训练数据中提取相关特征，例如生物活性，并利用这些信息生成具有特定性质的分子。
在这项研究中，研究人员利用 CLM 从小分子微调集中学习的能力，并成功地将模型偏向于设计与靶标对的已知配体相似的类药物分子。他们选择了六个与 MetS 相关的靶标蛋白，包括血管紧张素 II 受体 1 型 (AT1)、法尼醇 X 受体 (FXR)、游离脂肪酸受体 1 (FFAR1)、过氧化物酶体增殖激活受体 δ (PPARδ)、甲状腺激素受体 β (THRβ) 和可溶性环氧化物水解酶 (sEH)。这些靶标涵盖了广泛的蛋白质家族，包括 G 蛋白偶联受体、核受体和酶，它们的配体具有治疗相关性或已针对与 MetS 相关的疾病进行了临床评估。
研究人员利用 CLM 设计了针对这些靶标蛋白的双配体，并对排名靠前的候选物进行了合成和测试。结果表明，所有十二种 CLM 设计的化合物都在至少一个预期靶标表现出生物活性，并成功获得了三个靶标对的七种双重调节剂。这些结果表明，CLM 在访问化学空间所需区域方面具有独特的优势，并证实了它们在多靶标配体的自动从头设计中的应用价值。
CLM 驱动的药物研发：未来展望
这项研究表明，CLM 在多靶点药物设计中具有巨大的潜力。利用 CLM 的能力，研究人员能够快速高效地设计出针对多个靶标的药物分子，为复杂疾病的治疗开辟新的路径。
未来，CLM 在药物研发领域的应用将更加广泛。研究人员将继续探索 CLM 的应用范围，例如：
- 提高 CLM 的预测能力：通过更大量的数据集和更先进的算法，提高 CLM 对分子性质的预测能力，例如生物活性、药代动力学和毒理学。
- 将 CLM 与其他技术结合：将 CLM 与其他技术，例如高通量筛选、虚拟筛选和分子动力学模拟相结合，进一步提高药物研发的效率。
- 开发更智能的 CLM 模型：开发能够学习更复杂分子特征的 CLM 模型，例如分子形状、电子性质和空间结构，以设计更精准的药物分子。
CLM 的出现，为药物研发带来了新的希望。相信随着技术的不断进步，CLM将在未来扮演越来越重要的角色，推动药物研发领域的快速发展，为人类健康带来更多福祉。
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